Somatiska mutationer kopplas till kärlskador vid progeria

Hutchinson-Gilfords progeriasyndrom (HGPS) är en genetisk sjukdom som leder till ett kraftigt för tidigt åldrande. De flesta patienter dör i tonåren till följd av hjärt‑kärlsjukdom, men exakt hur skadorna uppstår i blodkärlen är oklart.

I den nya studien har forskarna analyserat celler från kroppspulsådern hos möss som bär samma genetiska förändring som hos personer med progeria. Med hjälp av single-cell RNA-sekvensering, som gör det möjligt att studera genaktivitet i enskilda celler, följde de hur kärlväggen förändras över tid. Totalt analyserades närmare 9 000 celler från möss i olika åldrar.

– På det här sättet kan vi följa hur celltyper påverkas steg för steg under sjukdomens gång, säger Maria Eriksson, professor vid institutionen för medicin, Huddinge sjukhus, Karolinska Institutet. 

Forskarna fokuserade särskilt på glatta muskelceller, som ger blodkärlen styrka och elasticitet och är viktiga för blodkärlens funktion. De såg att dessa celler gradvis minskade i antal. 

Minskat antal glatta muskelceller

– De glatta muskelcellerna försvinner successivt både vid HGPS och under normalt åldrande. När dessa celler dör blir kärlväggen svagare och mer mottaglig för sjukdom, säger Lara Garcia Merina, doktorand vid samma institution och försteförfattare till studien.

Studien visar också att de glatta muskelcellerna ansamlade fler så kallade somatiska mutationer, det vill säga förändringar i arvsmassan som uppstår under livet. Mängden mutationer var kopplad till ökad cellstress och aktivering av gener som är involverade i DNA-skador.

– Detta är det första beviset för att ansamling av somatiska mutationer är ett kännetecken för kärlsjukdom vid HGPS, säger Maria Eriksson. 

Avslöjar ny mekanism

Resultaten kopplar samman DNA-skador med cellulär stress, förlust av cellernas identitet och celldöd, och avslöjar därmed en ny mekanism som driver irreversibla skador på blodkärlen.

Forskarna fann även tecken på att förändringar i cellernas beteende kan påverkas av signaler mellan olika celltyper i kärlväggen, vilket antyder att processen inte enbart styrs av cellernas egna förändringar.

– Vi ser att cellerna genomgår flera förändringar över tid, från stress till identitetsförändring och celldöd. Våra resultat tyder på att flera olika mekanismer samverkar i utvecklingen av kärlskador vid progeria, säger Lara Garcia Merino.

Forskarna menar att resultaten kan bidra till ökad förståelse för hur kärlskador utvecklas vid progeria och att fynden understryker vikten av ge tidig behandling, innan irreversibla DNA-skador hinner ansamlas. 

– Nya genredigeringsmetoder kan korrigera den sjukdomsorsakande mutationen vid HGPS, men enbart korrigering av mutationen kan sannolikt inte återställa skador i celler som redan har samlat på sig ett stort antal somatiska mutationer. Därför krävs behandling i ett tidigt skede, säger Maria Eriksson. 

Studien ger också nya insikter i de biologiska processer som ligger bakom det normala åldrandet i blodkärlen. Det finns flera viktiga likheter mellan HGPS och den hjärt-kärlsjukdom som drabbar den allmänna befolkningen. HGPS används därför som en modell för att förstå normalt åldrande och kärlsjukdom.

Forskarna betonar att ytterligare studier behövs för att bekräfta studiens fynd hos människor. 

Se studien för finansiering och eventuella intressekonflikter. 

Publikation: Single-cell analys of the progeria arterial wall reveals... Lara G. Merino, Gwladys Revêchon, Santhilal Subhash, Fabiana Stefani, Daniel Whisenant, Marianna Skipitari, Quentin Giraud, Lars Muhl, Giuseppe Mocci, Johan Björkegren, Piotr Machtel, Liqun He, Christer Betsholtz, Maria Eriksson, Genome Medicine, online 31 juli 2026, doi: 10.1186/s13073-026-01719-6.

Artikel: https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01719-6

Källa: Karolinska Institutet.