DNA:s organisation påverkar tillväxten av dödliga hjärntumörer som svar på neuronala signaler

– Vi har nu identifierat de viktigaste faktorerna bakom hur tumören reagerar på nervceller och därmed blir farligare. Fynden ger hopp i vår långsiktiga kamp mot denna svårbehandlade cancer, där prognosen inte har förbättrats på decennier, säger Silvia Remeseiro, Wallenberg fellow vid WCMM, forskare vid Umeå universitet och försteförfattare till studien.

Glioblastom är den mest dödliga typen av hjärntumör bland vuxna och det finns idag ingen botande behandling. Patienter med glioblastom har vanligtvis en överlevnad på ungefär ett år efter diagnos. Med nuvarande behandlingar som inkluderar kirurgi, strålbehandling och kemoterapi, är bara fyra procent av patienterna fortfarande vid liv fem år efter diagnos.

Ett möjligt sätt att förstå och tackla denna cancerform är genom DNA. Det är sedan tidigare känt att förändringar, mutationer, i delar av DNA som inte innehåller gener kan öka risken för cancer och påverka hur gener fungerar. Det beror på att DNA innehåller så kallade förstärkare, "switchar" som ser till att rätt gener slås på i rätt celler vid rätt tidpunkt. En noggrann kontroll av generna är avgörande. Om det finns fel i dessa "switchar" eller avvikelser i hur de kommer i kontakt med generna uppstår förändringar i genuttrycket, vilket på sikt kan leda till cancer. Ytterligare ett steg framåt togs när forskare upptäckte synaptiska kopplingar mellan nervceller och hjärntumörer. Nervceller kan skicka elektriska signaler till hjärntumörceller som får tumören att växa och sprida sig.

Den aktuella studien av Umeåforskare visar att förändringar i DNA-struktur och förstärkare, som i sin tur påverkar hur gener uttrycks, är avgörande för kommunikationen mellan nervceller och tumörceller. Den ger insikter i hur glioblastomcellerna blir farligare som svar på signalerna från nervcellerna. Med hjälp av celler från glioblastompatienter och avancerade tekniker för att analysera DNA-struktur och epigenetik har forskarna identifierat nyckelspelarna som är centrala för denna nerv-till-tumör-kommunikation, benämnda SMAD3 och PITX1. Dessa två proteiner binder till och styr de DNA-omkopplare som reglerar genuttrycket. I försök på både cellkulturer och möss kunde man se hur SMAD3-hämning, tillsammans med signalerna från nervcellerna, förstärker tumörens förmåga att växa och sprida sig.

– Vi är optimistiska om att vår upptäckt kan vägleda arbetet med att angripa glioblastom genom att kontrollera hur nervceller och hjärntumörer samverkar. Detta skulle möjliggöra utveckling av nya behandlingsstrategier riktade mot denna kritiska kommunikation, som förhoppningsvis skulle kunna förbättra prognosen för glioblastompatienter, säger Silvia Remeseiro.

Studien är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications.

Om den vetenskapliga publiceringen
Rewiring of the promoter-enhancer interactome and regulatory landscape in glioblastoma orchestrates gene expression underlying neurogliomal synaptic communication.
Chaitali Chakraborty, Itzel Nissen, Craig A. Vincent, Anna-Carin Hägglund, Andreas Hörnblad, Silvia Remeseiro. Nature Communications (2023) 14:6446.
https://doi.org/10.1038/s41467-023-41919-x

Källa: Umeå universitet.