Studie visar hur östrogen skyddar mot fettlever

Den globala fetmaepidemin har resulterat i en dramatisk ökning av fettlever, en sjukdom där fett som inte får plats i fettcellerna lagras i levercellerna istället.

Fettlever som beror på fetma (och inte på överdriven alkoholkonsumtion) kallas, sedan förra året, för MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease). Enligt tidigare forskning är så många som var tredje vuxen drabbad av någon grad av MASLD, som i värsta fall kan utveckla sig till cirros, skrumplever, och sedan levercancer.

Kvinnor skyddade fram till klimakteriet

Sjukdomen är dock väldigt olika fördelad mellan könen där en stor majoritet av de drabbade är män. Kvinnor har ett naturligt skydd fram till klimakteriet på grund av det kvinnliga könshormonet östrogen, säger Claudia Kutter, senior forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet och forskningsledare för den aktuella studien.

Även om kvinnors skydd varit känt en tid så har mekanismen bakom skyddseffekten varit mer oklar. Men nu kan Claudia Kutters forskargrupp ha hittat svaret.

Genom genanalyser av möss av båda könen som fått en fettrik kost, där vissa av mössen med hankön även fick östrogen, kunde forskarna identifiera ett nyckelprotein i utvecklingen av fettlever. 

Proteinet som kallas TEAD1 visade sig ha en övergripande roll i regleringen av hur levercellerna tar upp fett. Vid en blockering av TEAD1 skyddades levercellerna från den skadliga fettinlagringen. Möss som fick östrogenbehandling hade lägre aktivitet av TEAD1 och mindre fettansamling i levern.

Läkemedel under utveckling

I nästa steg testade forskarna blockering av TEAD1 i mänskliga leverceller med samma resultat. Att det alls gick att göra var dock lite tur.

– Det visade sig att ett läkemedelsföretag håller på att utveckla ett läkemedel mot cancer som blockerar TEAD1. Tack vare det kunde vi testa vår hypotes, säger Claudia Kutter.

Att TEAD1 också är involverat i cancer är dock inget som oroar henne, snarare tvärtom.

– Eftersom aktiviteten av TEAD-proteiner är förhöjd i cancer, kan det vara positivt även ur cancersynpunkt att blockera TEAD i ett tidigt skede. Patienter som drabbas av levercancer diagnostiseras idag väldigt sent. Om man kan sätta in detta läkemedel tidigt i processen för att skydda patienten mot fettlever kan det förhoppningsvis även motverka en utveckling av levercancer, säger Claudia Kutter.

Ska testas på människa

Läkemedelsföretaget kommer nu att inleda kliniska tester av läkemedlet som ett skydd mot fettlever medan Claudia Kutters forskargrupp kommer att forska vidare på ytterligare sätt att angripa sjukdomen.

– Vi vill fokusera på hur vi kan hitta sjukdomen tidigare samt nya målmolekyler för behandling. Det kan behövas olika angreppssätt för olika patienter beroende på kön och hormonstatus, säger hon.

Publikation

“Estrogen receptor activation remodels TEAD1 gene expression to alleviate hepatic steatosis” Christian Sommerauer, Carlos J. Gallardo-Dodd, Christina Savva, Linnea Hases, Madeleine Birgersson, Rajitha Indukuri, Joanne X. Shen, Pablo Carravilla, Keyi Geng, Jonas Nørskov Søndergaard, Clàudia Ferrer-Aumatell, Grégoire Mercier, Erdinc Sezgin, Marion Korach-André, Carl Petersson, Hannes Hagström, Volker M. Lauschke, Amena Archer, Cecilia Williams, Claudia Kutter. Molecular Systems Biology, online 8 mars 2024, doi: 10.1038/s44320-024-00024-x.

Medförfattaren Carl Petersson är anställd av Merck KGaA i Tyskland, Hannes Hagströms institution har fått forskningsbidrag från AstraZeneca, Echo Sens, Gilead, Intercept, MSD och Pfizer, dock inte för denna studie. Volker M. Lauschke är grundare och vd för företaget HepaPredict AB. Övriga författare anger inga intressekonflikter.

Forskningen finansierades bland annat av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet, Novo Nordisk Fonden och AstraZeneca.

Källa: Karolinska Institutet.