Ny möjlig måltavla för behandling av stora folksjukdomar

G-proteinkopplade receptorer tillhör en av de största proteinfamiljerna med runt 800 representanter i människan som är viktiga för många olika funktioner i kroppen. Receptorerna sitter på cellernas yta och aktiveras av budbärarmolekyler utanför cellen såsom adrenalin, dopamin, histamin och endorfin, vilket utlöser en kaskad av processer inuti cellen. G-proteinkopplade receptorer är inblandade i många sjukdomsförlopp och är mycket vanliga måltavlor för läkemedel. Några få exempel är betablockerare, antihistaminer, morfin och L-DOPA.

– Eftersom det är en stor familj av receptorer så finns det ännu många attraktiva, men fortfarande outnyttjade, mål för framtida behandlingar av sjukdomar som cancer, hjärt-kärlsjukdom, diabetes, fibros och neurodegenerativa sjukdomar, säger Gunnar Schulte, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet.

Han forskar om en grupp av G-proteinkopplade receptorer som kallas Frizzled och som har betydelse för bland annat fosterutveckling. Signalering via dessa receptorer har även länkats till ett stort antal sjukdomar, inklusive olika former av tumörer. I nuläget finns inga läkemedelsmolekyler som påverkar Frizzled-receptorer, trots att de strukturellt liknar de receptorer som är effektiva mål för läkemedelsbehandling.

Den nya studien visar att en av receptorerna i Frizzled-familjen, Frizzled 5, skulle kunna angripas med läkemedel på ett liknande sätt som histamin-, adrenalin- eller dopaminreceptorer. Gunnar Schulte har lett forskningen, som skett i samarbete med Uppsala universitet och SciLifeLab i Sverige samt forskare i Tyskland och Kanada. Forskarna presenterar även en ny metod som kan användas för screening av substansbibliotek i jakten på nya läkemedelsmolekyler.

 – Det här öppnar helt nya möjligheter och koncept för att utveckla läkemedel mot cancer, fibros och hjärt-kärlsjukdomar genom att använda Frizzled-receptorer som terapeutiskt mål, säger Shane Wright, doktorand i Gunnar Schultes forskargrupp vid Karolinska Institutet och försteförfattare till studien.

Kartläggningen av G-proteinkopplade receptorer belönades med Nobelpriset i kemi år 2012. Under de senaste åren har det skett en teknikutveckling som möjliggjort bättre insyn i hur G-proteinkopplade receptorer och andra receptorer på cellernas yta aktiveras och vilka processer som sedan sätts igång inuti cellen. Sådan information kan vara avgörande för utvecklingen av nya läkemedel.

– Anledningen till att det inte finns några läkemedelsmolekyler riktade mot Frizzled-receptorer är att just dessa mekanismer inte är klarlagda i detalj. Det vill vi ändra på, säger Gunnar Schulte.

Källa: Karolinska Institutet

Forskningen finansierades av Karolinska Institutet, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Novo Nordisk Fonden, Knut & Alice Wallenbergs Stiftelse, Engkvists Stiftelser, Marie Curie ITN WntsApp, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Science for Life Laboratory, Deutsche Forschungsgemeinschaft och Canadian Institute for Health Research.