Lovande resultat för ny behandling mot akut porfyri

Porfyri beror på olika ärftliga rubbningar i bildningen av hem, den syrebindande komponenten i röda blodkroppar. Hem är också nödvändigt för leverns omsättning av vissa läkemedel och hormoner. När leverns bildning av hem inte fungerar ansamlas i stället giftiga ämnen, så kallade porfyrimetaboliter, i kroppen och orsakar akuta porfyriattacker. En liten grupp porfyripatienter drabbas av återkommande akuta attacker vilket innebär ett svårt lidande med ständig sjukhusvård.

 Akut intermittent porfyri (AIP) är den vanligaste formen av akut porfyri. Patienter som drabbas av akuta attacker behandlas med ett dropp innehållande en form av hem som kallas hemin, som minskar bildningen av de giftiga porfyrimetaboliterna.

 – Hemin har räddat livet på många patienter och kommer även i fortsättningen att vara viktigt, men det är enbart för akut behandling. För patienter med återkommande attacker finns idag ingen annan botande behandling än en levertransplantation, säger Eliane Sardh, forskare vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi på Karolinska Institutet, överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset och försteförfattare till studien.

 Nu visar dock den nya läkemedelskandidaten givosiran, utvecklad av Alnylam Pharmaceuticals, lovande resultat i en klinisk fas I-studie med totalt 40 patienter. Studien har genomförts i ett nära, flerårigt samarbete med Porfyricentrum Sverige som också rekryterat majoriteten av patienterna.

 Behandling med givosiran minskade antalet akuta attacker hos patienterna med upp till 79 procent, och behovet av hemin minskade med upp till 83 procent. De flesta rapporterade biverkningar var milda eller måttliga och ingen tydlig koppling sågs mellan biverkningar och läkemedelsdos. Allvarliga biverkningar rapporterades hos sex patienter, inklusive ett dödsfall som inte bedömdes ha orsakats av givosiran.

 Läkemedelskandidaten är baserad på så kallad RNA-interferens (RNAi), en naturlig metod för att hämma genuttryck.

 – Givosiran nedreglerar ett enzym i leverns hemsyntes vilket dämpar de giftiga metaboliterna utan att vi behöver ge hemin. Dessutom har den en långverkande effekt på minst en månad, vilket gör att vi på ett effektivt sätt kan förebygga akuta attacker hos svårt sjuka porfyripatienter som har begränsade behandlingsalternativ, säger Eliane Sardh.

 Läkemedelskandidaten har getts så kallad PRIME respektive Breakthrough Designation av den europeiska och amerikanska läkemedelsmyndigheten (EMA och FDA), vilket skyndar på granskningsprocessen och kan leda till ett godkänt läkemedel redan i början av 2020. Patienterna som deltagit i fas I-studien fortsätter nu att få givosiran i en kombinerad fas I/II-studie, och resultaten från en fas III-studie med 94 patienter från hela världen förväntas under våren 2019.

Källa: Karolinska Institutet 

Publikation: ”Phase 1 Trial of an RNA Interference Therapy for Acute Intermittent Porphyria”. Eliane Sardh, Pauline Harper, Manisha Balwani, Penelope Stein, David Rees, D. Montgomery Bissell, Robert Desnick, Charles Parker, John Phillips, Herbert L. Bonkovsky, Daphne Vassiliou, Craig Penz, Amy Chan-Daniels, Qiuling He, William Querbes, Kevin Fitzgerald, Jae B. Kim, Pushkal Garg, Akshay Vaishnaw, Amy R. Simon, och Karl E. Anderson. New England Journal of Medicine, online 6 februari 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1807838.

Studiedesign och forskning genomfördes i samarbete mellan Karolinska Universitetssjukhuset, Karolinska Institutet, Porfyricentrum Sverige, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, King’s College Hospital, London, University of California, San Francisco, University of Utah, Salt Lake City, Wake Forest University, Winston-Salem, Cambridge, Massachusetts och University of Texas Medical Branch, Galveston. Studien finansierades av Alnylam Pharmaceuticals.