Fördjupad kunskap om cellreceptorer öppnar för skräddarsydda cancerläkemedel

– Felfunktion hos Class F-receptorer kan kopplas till olika former av cancer. Genom att vi nu i molekylär detalj kan beskriva hur receptorerna aktiveras, kan vi försöka hitta läkemedel som stoppar denna aktivering och därmed hindrar tumörtillväxt, säger Gunnar Schulte, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, som har lett projektet.

 Receptorer på cellytan aktiveras av hormoner eller budbärarmolekyler utanför cellen, vilket utlöser en kaskad av processer i dess inre. G-proteinkopplade receptorer tillhör en av de största proteinfamiljerna i kroppen och tjänar redan som vedertaget mål för läkemedelsterapier för en uppsjö av olika sjukdomar. En viktig undergrupp av G-proteinkopplade receptorer är de så kallade Class F-receptorerna, men hittills har läkemedel inte riktats mot just dessa receptorer i någon större utsträckning.

 I den nu aktuella studien har forskarna använt sig av nyutvecklade mätmetoder för att jämföra mutationsfrekvensen i Class F-receptorer i tumörer med den vanliga befolkningen. Genom att på detta sätt länka cancermutationer till receptorfunktion öppnas enligt forskarna nya möjligheter för mekanismbaserad läkemedelsutveckling. Studien beskriver för första gången hur regioner i Class F-receptorerna fungerar som ett slags molekylära strömbrytare för receptoraktivering och hur mutationer i receptormolekylerna kan driva tumörutvecklingen.

 Utöver cancer finns enligt Gunnar Schulte indikationer på att sjukdomar som fibros kan ha en koppling till felfunktion hos Class F-receptorer. Forskarna arbetar nu tillsammans med SciLifeLab för att vidareutveckla sina idéer och sålla fram potentiella nya läkemedel.

– Läkemedel som slår mot receptorer i den här gruppen har tidigare varit ospecifika. Vi hoppas att det nu går att utveckla mer effektiva läkemedel som kan slå mot enskilda receptorer. Det skulle kunna handla om läkemedel för exempelvis ändtarmscancer, livmoderhalscancer och lungcancer, säger Gunnar Schulte.

 Den nu publicerade artikeln är resultatet av fem års arbete, där även Shane Wright och Pawel Kozielewicz i Gunnars Schultes forskargrupp haft betydelsefull roller. Övriga forskningsledare i samarbetet har varit Jens Carlsson, Uppsala universitet, M Madan Babu, MRC Laboratory of Molecular Biology, Storbritannien, samt Nevin Lambert, Augusta University, USA.  Forskningen har finansierats av bland andra Karolinska Institutet, Knut och Alice Wallenberg Stiftelse, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Novonordisk-fonden, Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare, samt Emil och Wera Cornells Stiftelse.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation: “A conserved molecular switch in Class F receptors regulates receptor activation and pathway selection”, Shane C. Wright, Paweł Kozielewicz, Maria Kowalski-Jahn, Julian Petersen, Carl-Fredrik Bowin, Greg Slodkowicz, Maria Marti-Solano, David Rodríguez, Belma Hot, Najeah Okashah, Katerina Strakova, Jana Valnohova, M. Madan Babu, Nevin A. Lambert, Jens Carlsson and Gunnar Schulte, Nature Communications, online 8 February 2019, doi: 10.1038/s41467-019-08630-2.