Orsak funnen till extrem mängd mutationer i tumörer

– Förändringen i den här genen, som kodar för DNA-polymeras epsilon, ger en hävstångseffekt som skapar exceptionellt mycket mutationer hos tumörer. Nu kan vi förklara varför det sker, säger Erik Johansson, professor i medicinsk biokemi vid Umeå universitet

Arvsmassan som vi bär med oss genom livet är uppbyggd av två DNA-strängar. Proteinet DNA-polymeras epsilon bygger i första hand den ena DNA-strängen, vilket forskare vid Umeå universitet i samarbete med amerikanska forskare tidigare visat. Därför vet man att DNA polymeras epsilon bygger ungefär hälften av cellers arvsmassa, ett bygge som i normala fall sker med mycket hög noggrannhet för att undvika mutationer som påverkar cellens funktioner. Men ibland uppstår mutationer som skapar en händelsekedja där fler mutationer ackumuleras i cellen.

Man har nyligen funnit en rad sådana mutationer hos DNA-polymeras epsilon och dessa mutationer kan kopplas till tjocktarmscancer och livmodercancer. Man vet därmed att den vanligast förekommande mutationen i genen som kodar för DNA polymeras epsilon ger tumörer med extremt stora mängder mutationer. Det positiva i sammanhanget är att just dessa tumörer svarar väl på immunterapibehandling. Fram till nu har man dock saknat kunskap om den bakomliggande mekanismen som förklarar varför det förändrade DNA-polymeras epsilon ger så mycket mutationer i tumörer. 

Det forskarna i Umeå och Uppsala nu har gjort är att man har löst strukturen av DNA-polymeras epsilon med den förändring som man hittar i tumörer, och med hjälp av strukturen och simuleringar av proteinets rörelser, kan man förstå hur förändringen i DNA-polymeras epsilon leder till de extremt höga nivåerna av mutationer i dessa tumörer.

– Detta är grundforskning som vi hoppas på sikt kan bidra till förbättrade behandlingsmetoder, säger Erik Johansson.

Källa: Umeå universitet

Studien publiceras i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications.

Vetenskaplig artikel
Structural consequence of the most frequently recurring cancer-associated substitution in DNA polymerase epsilon.
Vimal Parkash¹, Yashraj Kulkarni², Josy ter Beek¹, Polina V. Shcherbakova³, Shina Caroline Lynn Kamerlin², and Erik Johansson^1
1Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Umeå University, SE-90187 Umeå, Sweden
²Department of Chemistry - BMC, Uppsala University, Box 576, S-751 23 Uppsala, Sweden
³Eppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases, Fred & Pamela Buffett Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, USA