Ny grupp av antibakteriella substanser funnen

Den ökande antibiotikaresistensen i världen är alarmerande, samtidigt som få nya sorters antibiotika har utvecklats under de senaste 50 åren. Det finns därför ett stort behov av att hitta nya antibakteriella substanser. 

Majoriteten antibiotika som används kliniskt verkar genom att hämma bakteriernas förmåga att bilda sin skyddande cellvägg, vilket gör att bakterierna spricker (lyserar). Det välkända antibiotikumet penicillin hämmar enzymer som bygger upp cellväggen. Nyare antibiotika som daptomycin eller det nyligen upptäckta teixobaktin binder i stället till en speciell molekyl, lipid II, som alla bakterier behöver för att bygga upp cellväggen. Antibiotika som binder till denna byggsten i cellväggen är vanligtvis mycket stora och komplexa molekyler och därför svårare att förbättra med kemiska metoder.      De är dessutom vanligen inaktiva mot vissa problematiska bakterier som omges av ett yttre cellmembran, som förhindrar penetration av dessa antibakteriella substanser.

– Lipid II är en mycket attraktiv måltavla för nya antibiotika. Vi har identifierat de första små antibakteriella substanserna som verkar genom att binda till denna fettmolekyl, och i vår studie hittade vi inga resistenta bakteriemutanter vilket är mycket lovande, säger Birgitta Henriques Normark, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, och en av artikelns tre korresponderande författare.

I den nya studien har forskare vid Karolinska Institutet och Umeå universitet testat ett stort antal kemiska substanser för deras förmåga att lysera bakterier av typen pneumokocker, som är den vanligaste orsaken till samhällsförvärvad lunginflammation. De initiala testerna gjordes i samarbete med Chemical Biology Consortium Sweden (CBCS), en nationell forskningsinfrastruktur vid SciLifeLab. Efter noggrann uppföljning av aktiva substanser från denna screening fann forskarna i samarbete med Bonns universitet i Tyskland, att en grupp molekyler som kallas THCz hämmar bildandet av bakteriens cellvägg genom att binda till lipid II. Molekylerna kunde även förhindra bildandet av den sockerkapsel som pneumokocker behöver för att undkomma immunförsvaret och orsaka sjukdom.

– Fördelen med små molekyler som dessa är att de är lättare att förändra kemiskt. Vi hoppas kunna förändra THCz så att den antibakteriella effekten ökar och eventuella negativa effekter på människans celler minskar, säger Fredrik Almqvist, professor vid kemiska institutionen på Umeå universitet och en av de korresponderande författarna.

I försök på laboratoriet visade sig THCz ha antibakteriell effekt mot många antibiotikaresistenta bakterier, som meticillinresistenta stafylokocker (MRSA), vankomycinresistenta enterokocker (VRE) och penicillinresistenta pneumokocker (PNSP). Antibakteriell effekt hittades också mot gonokocker, som orsakar gonorré, och mykobakterier, bakterier som kan orsaka svår sjukdom såsom tuberkulos hos människa. Forskarna kunde inte identifiera några bakterier som utvecklat resistens mot THCz i laboratoriemiljö.

– Nu kommer vi även att inleda försök att förändra THCz-molekylen så att den kan ta sig igenom det yttre cellmembranet som finns hos vissa, särskilt svårbehandlade multiresistenta bakterier, säger Tanja Schneider, professor vid institutet för farmaceutisk mikrobiologi på Bonns universitet och en av de korresponderande författarna.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation:

”THCz - Small molecules with antimicrobial activity that block cell wall lipid intermediates”. Elisabeth Reithuber, Torbjörn Wixe, Kevin C. Ludwig, Anna Müller, Hanna Uvell, Fabian Grein, Anders E.G. Lindgrenb, Sandra Muschiol, Priyanka Nannapaneni, Anna Eriksson, Tanja Schneider, Staffan Normark, Birgitta Henriques-Normark, Fredrik Almqvist, Peter Mellroth. PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), online 16 november 2021, doi: 10.1073/pnas.2108244118.