Lovande resultat av läkemedel mot covid-19 i försök på celler

Resultatet kan vara lovande för behandling av covid-19-patienter i ett tidigt stadie av infektion, tror forskarna.

— Vår studie ger nya insikter i hur SARS-CoV-2 infekterar kroppens celler, inklusive i blodkärl och njurar. Vår förhoppning är att dessa resultat kan bidra till utvecklingen av en ny läkemedelsbehandling som kan hjälpa patienter med covid-19, säger Ali Mirazimi, adjungerad professor vid institutionen för laboratoriemedicin vid Karolinska Institutet och en av studiens korresponderande författare.

Med hjälp av vävnadsprov från en patient med covid-19 kunde forskarna i februari isolera och kultivera SARS-CoV-2, viruset som orsakar sjukdomen covid-19. I cellkulturer kunde de sedan visa hur ytproteinet i SARS-CoV-2 binder till ett protein i cellmembranet, som kallas angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), för att därigenom ta sig in i våra celler. Det är samma mekanism som det ursprungliga sarsviruset från år 2003 använder för att komma in i cellerna, och som flera av forskarna påvisat i tidigare studier.

Genom att tillföra en genetiskt framställd variant av detta protein, kallad human recombinant soluble angiotensin-converting enzyme 2 (hrsACE2), ville forskarna testa om viruset kunde förhindras från att infektera cellerna.

Resultatet visade att hrsACE2 lyckades minska mängden SARS-CoV-2 i cellkulturerna med en faktor av 1 000 till 5 000. Resultatet var dosberoende, dvs avhängigt den totala mängden virus i relation till den totala mängden hrsACE2. Författarna kunde även verifiera dessa data från vanliga cellkulturer i mer avancerade miniatyrvävnader av blodkärl och njurar som tagits fram på labbet, så kallade organoider som odlats från mänskliga stamceller.

— Vi tolkar resultatet som att tillförsel av den här enzymkopian, hrsACE2, får viruset att sätta sig på kopian istället för de riktiga cellerna. Det avleder viruset från att infektera cellerna i lika hög utsträckning och bör därmed leda till en minskning av spridningen av viruset i lungorna eller andra organ, säger Ali Mirazimi.

Covid-19-testerna har hittills endast utförts i provrör och i konstgjorda miniatyrorgan men biotechbolaget Aperion Biologics, som utvecklar läkemedlet APN01 med den aktiva substansen, har planer på att inleda en större klinisk pilotstudie på sjuka covid-19-patienter i Kina. Samma läkemedel har redan testats mot lungsjukdom i en klinisk fas II-studie.

Forskarna noterar att den nuvarande studien endast undersökt läkemedlets effekt under de initiala stadierna av infektion och att ytterligare forskning behövs för att se om det har effekt även vid senare stadier i sjukdomsförloppet.

ACE2 hjälper vanligtvis lungor och andra organ att bibehålla normal funktion men när virus binder till proteinet kan cellerna skadas. Detta kan, enligt forskarna, förklara varför vissa covid-19-patienter drabbas av allvarlig lungsjukdom och svikt av flera organ.

Med hjälp av organoiderna kunde forskarna också visa att viruset kan infektera och föröka sig själv i blodkärl och njurar. Detta ger viktig information om sjukdomens utveckling och en potentiell förklaring till varför allvarliga fall av covid-19 kan leda till multiorgansvikt och hjärtkärlskador. hrsACE2 reducerade också SARS-CoV-2-infektionen i organoiderna.

— Viruset som orsakar covid-19 är nära besläktat med det första sarsviruset. Vårt tidigare arbete har hjälpt oss att snabbt identifiera ACE2 som en ingång för SARS-CoV-2, vilket säger mycket om sjukdomen. Nu vet vi att en löslig form av ACE2 som fångar upp viruset kan vara en mycket lovande terapi som specifikt riktar in sig på den väg viruset måste ta för att infektera oss, säger Josef Penninger, professor vid UBC:s medicinska fakultet och medförfattare till studien.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation: “Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2,” Vanessa Monteil, Heysoo Kwon, Patricia Prado, Reiner A. Wimmer, Martin Stahl, Alexandra Leopoldi, Elena Garreta, Carmen Hurtado del Pozo, Felipe Prosper, J.P. Romero, Gerald Wirnsberger, Haibo Zhang, Arthur S. Slutsky, Ryan Conder, Nuria Montserrat, Ali Mirazimi, Josef M. Penninger, Cell, online 2 april, 2020, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.004

Studien har finanseriats med hjälp av, bland annat, Vetenskapsrådet, European Reserch Council och anslag från Kanada för covid-19-forskning. Flera av forskarna har rapporterat intressekonflikter. Bland annat är Josef Penninger grundare och aktieägare i Apeiron Biologics. Se studien för en fullständig lista.