Digital tvilling öppnar för effektiv behandling mot inflammatoriska sjukdomar

Inflammatoriska sjukdomar har komplicerade sjukdomsmekanismer som kan skilja sig mellan patienter med samma diagnos. Det innebär att tillgängliga läkemedel har liten effekt på många patienter. Med hjälp av så kallade digitala tvillingar har forskare vid Karolinska Institutet nu fått en fördjupad bild av de av- och på-proteiner som styr dessa sjukdomar. Studien, som publicerats i Cell Reports Medicine, kan resultera i mer individanpassade läkemedelsbehandlingar.

Många patienter med inflammatoriska sjukdomar som ledgångsreumatism, Crohns sjukdom, MS och ulcerös kolit mår aldrig riktigt bra trots medicinering. Det är en situation som orsakar stort lidande och stora kostnader. 

Vid en inflammatorisk sjukdom ändrar tusentals gener sin samverkan i olika organ och celltyper. Dessutom varierar sjukdomsförloppet mellan patienter med samma diagnos. Det varierar till och med hos samma patient vid olika tidpunkter. 

Utmaningar för läkemedelsbehandling 

Det är oerhört svårt att diagnostisera och behandla så komplexa och varierande förändringar. I ett forskningsprojekt som pågått i fem år har en forskargrupp från bland annat Karolinska Institutet velat lösa detta och skräddarsy medicinering till enskilda patienter genom att konstruera och databehandla deras digitala tvillingar, det vill säga digitala modeller av varje patients unika sjukdomsmekanismer. 

Forskargruppen har nu funnit en möjlig lösning: Förändringarna kan organiseras i molekylära program. Dessa molekylära program regleras av ett begränsat antal av- och på-proteiner, styrproteiner. Flera av dessa är kända mål för läkemedelsbehandling, till exempel med TNF-hämmare. Men det är inte ett behandlingsalternativ som hjälper alla. 

 – Våra analyser av patienter som svarade eller inte svarade på TNF-behandling visade olika styrproteiner hos olika individer. Ett annat viktigt fynd var att styrproteinerna inte stängde av sjukdomarna utan snarare fungerade som dimmers som ökade eller minskade sjukdomsprogrammen, säger Mikael Benson, forskare vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik, Karolinska Institutet, och studiens korresponderande författare. 

Digitala tvillingar ger nya möjligheter 

Varje process i kroppens olika organ kan beskrivas med matematiska ekvationer. Denna avancerade digitala beräkningsmodell kan anpassas efter en individs unika förutsättningar genom att analysera alla enskilda geners aktivitet i var och en av tusentals enskilda celler från blod och vävnad. En sådan digital tvilling kan bland annat användas för att beräkna vad som händer i kroppen om en förutsättning förändras, till exempel dosering av ett läkemedel. Med hjälp av digitala tvillingar ser forskarna nya möjligheter för effektiva behandlingar av svåra sjukdomar.  

– Metoderna kan utvecklas för att skräddarsy rätt kombination av mediciner mot på-proteiner till enskilda patienter. De program vi beskriver kommer finnas tillgängliga för forskarsamhället med målet fler kliniska studier av patienter med olika immunsjukdomar, säger Mikael Benson.  

Ny bild av hur många organ som påverkas 

I den aktuella studien har forskarna kombinerat analyser av en musmodell av ledgångsreumatism och digitala tvillingar av mänskliga patienter med olika inflammatoriska sjukdomar.  

– Trots att bara lederna var inflammerade hos mössen fann vi att tusentals gener ändrade aktivitet i flera olika celltyper hos tio olika organ, bland dem hud, mjälte, lever och lungor. Det är mig veterligen första gången forskningen får en så bred bild av hur många organ som påverkas vid ledgångsreumatism. Bland annat för att det är svårt med fysisk provtagning för så många olika organ, säger Mikael Benson.   

Studien är resultatet av ett nära samarbete med forskare vid Linköpings Universitet, Harvard University, USA, samt andra universitet i USA, Kina och Korea. Mer information finns på gruppens hemsida: sdtc.se. 

Publikation: ”Multi-organ single cell analysis reveals an on/off switch system with potential for personalized treatment of immunological diseases”. Sandra Lilja, Xinxiu Li, Martin Smelik, Eun Jung Lee, Joseph Loscalzo, Pratheek Bellur Marthanda, Lang Hu, Mattias Magnusson, Oleg Sysoev, Huan Zhang, Yelin Zhao, Christopher Sjöwall, Danuta Gawel, Hui Wang, Mikael Benson. Cell Reports Medicine, online 28 februari 2023, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.100956 

Länk till studien: https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00048-4 

Källa: Karolinska Institutet

Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden med flera (se artikeln för mer information). Mikael Benson är en av grundarna till AB Mavatar, Joseph Loscalzo är en av grundarna till Scipher Medicine. Övriga forskare rapporterar inga intressekonflikter.