Befintligt läkemedel kan reparera jonkanal kopplad till epilepsi

När en person ska sövas ner för medicinska ingrepp används ofta läkemedlet propofol. Hos vissa individer gör propofol så att hjärtats rytm sjunker och pulsen blir mycket låg. Det beror på att propofol påverkar en så kallad jonkanal vid namn HCN1.

– HCN1-jonkanalen kallas också pacemaker-kanal, för det är den som bestämmer rytmen för hur hjärtat slår och reglerar vissa nervceller i hjärnan som har ett rytmiskt beteende, säger Peter Larsson, professor i molekylär neurofysiologi vid Linköpings universitet, en av forskarna bakom studien som publicerats i Nature.

Det finns ett par kända mutationer i HCN1-jonkanalen som orsakar epilepsi tidigt i barndomen. Mutationerna gör så att jonkanalen är alltför öppen och släpper genom mer joner än den borde, vilket kan leda till att nervceller signalerar okontrollerat. Epilepsi orsakad av mutationer i HCN1-jonkanalen är ofta svåra att behandla med de mediciner som finns i dag.

Eftersom propofol dämpar aktiviteten hos HCN1 ville forskare vid Weill Cornell Medicine och Linköpings universitet förstå i detalj hur läkemedlet interagerar med jonkanalen och hämmar den. Samtidigt gjorde de en oväntad upptäckt.

– När vi använde propofol på muterade varianter av jonkanalen upptäckte vi att propofol faktiskt återställer funktionen, så plötsligt fungerar kanalerna med mutation ungefär som en normal kanal. Jag har aldrig sett något liknande hända på någon annan jonkanal så det är verkligen överraskande att det gick att återställa jonkanalens funktion med propofol, säger Peter Larsson.

Upptäckten gav forskarna en idé: kanske är det möjligt att med hjälp av denna nya kunskap utveckla nya läkemedel. Genom att modifiera propofol så att läkemedlet inte längre har en sövande effekt utan bara återställer funktionen hos muterade varianter av HCN1-jonkanalen, kanske nya läkemedel mot epilepsi kan utvecklas. På motsatt sätt kan man tänka sig förbättrade varianter av propofol, som kan användas vid anestesi och som är befriad från de biverkningar på hjärtrytmen som är förknippade med propofol i dag.

För att kunna utveckla modifierade varianter av läkemedlet är det nödvändigt att förstå exakt hur propofol binder till HCN1 och hur de olika effekterna uppstår. I den aktuella studien har forskarna gjort ett genombrott i detta avseende. Forskargruppen vid Weill Cornell Medicine har använt kryo-elektronmikroskopi, en metod som gör det möjligt att se enskilda atomer i molekyler. De har lyckats få en tydlig bild av hur propofol binder till jonkanalen.

– Strukturerna från kryo-elektronmikroskopin visade att propofol binds vid en mekanistisk aktiveringspunkt i HCN1-jonkanalen vilket är viktigt för kopplingen mellan spänningssensorn och kanalens port. Muterade jonkanaler i detta område svarar inte längre på spänningsstimuli och dessa förknippades med epilepsi. Propofolbindningar fungerar här som lim och lagar ytan i den muterade jonkanalen samt återställer dess riktiga funktion. Detta skulle kunna bidra till att vi hittar en användbar behandling för sjukdomen, säger Crina Nimigean, professor i fysiologi och biofysik inom anestesiologi vid Weill Cornell Medicine.

Själva jonkanalen består av två delar: en del känner av spänningen över cellmembranet och kallas spänningssensor, och den andra delen utgör själva kanalen som jonerna passerar genom. I kanalens finns ett slags port, eller gate, som styr om kanalen är öppen eller stängd.

– Det verkar som att propofol gör så att jonkanalen HCN1 är mer stängd än den ska vara. I vår studie såg vi att propofol gjorde den stängda formen av kanalen mer stabil. Det är denna effekt av propofol som kan förklara att hjärtrytmen sänks hos en del eftersom HCN1-kanalerna då inte stimulerar hjärtat så mycket. Samma effekt gör att propofol återställer funktionen av HCN1-kanaler med mutationer som gav epilepsi, eftersom dessa mutationer gjorde kanalerna alltför öppna, säger Peter Larsson.

Propofol tycks placera sig mellan jonkanalens spänningssensor och kanalens öppning och få de båda delarna att kommunicera bättre med varandra. Denna del av jonkanalen har inte uppmärksammats så mycket i tidigare studier, och studien bidrar med viktig kunskap om jonkanalens funktion.

Fakta: Så reglerar jonkanaler nervernas signalering

Nervsignalering är elektriska impulser som uppstår genom att den elektriska spänningen – alltså skillnaden i elektrisk laddning inne i nervcellen jämfört med miljön utanför – snabbt förändras. Spänningsförändringen sker när olika jonkanaler öppnas eller stängs för att släppa laddade joner genom cellmembranet. Om detta sker på ett felaktigt sätt kan nerverna skicka signaler alltför lätt. Det kan få stora konsekvenser, som hjärtarytmier eller epilepsianfall.

Artikeln: Propofol rescues voltage-dependent gating of HCN1 channel epilepsy mutants, Elizabeth D. Kim, Xiaoan Wu, Sangyun Lee, Gareth R. Tibbs, Kevin P. Cunningham, Eleonora Di Zanni, Marta E. Perez, Peter A. Goldstein, Alessio Accardi, H. Peter Larsson och Crina M. Nimigean, Nature, publicerad online den 31 juli 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07743-z

Studien har finansierats med stöd av bland andra National Institutes of Health, NIH.

Källa: Linköpings universitet.