Barncancer: tumörcellens fyra överlevnadsstrategier kartlagda

Cancerceller ändrar ofta sin arvsmassa, både för att kunna undgå kroppens egna försvarsmekanismer och för att överleva behandling med cellgifter och andra läkemedel. När cancerceller förökar sig, bildas mutationer och på så vis kan nya sorters tumörceller, så kallade kloner, uppstå över tid.

En utmaning när vården ska behandla patienterna är att det inom en och samma tumör kan finnas flera olika kloner, som var för sig driver på utvecklingen av cancer på olika sätt. Klonerna kan också ha olika känslighet för cellgifter. Att ta reda på mer om hur sådana kloner utvecklas är därför ett viktigt led i att förbättra behandlingen.
– Vi ville förstå mer om hur vissa tumörer undkommer behandlingen och vilka strategier cancercellerna har för att utvecklas, säger Jenny Karlsson vid Lunds universitet som är en av forskarna bakom studien.

Strategin förutsäger farlighetsgraden
Vilka utvecklingsvägar tumören följer när den utvecklas, har varit okänt när det gäller barncancer. Forskarna konstruerade därför släktträd för cancercellerna från var och en av de mer än 50 tumörerna, från patienter med Wilms tumör, neuroblastom och rhabdomyosarkom. På så vis kunde de spåra vilka typer av mutationer som låg bakom uppkomsten av de fyra överlevnadsstrategierna: tolerans, samexistens, konkurrens och kaos.
– Strategierna är viktiga för de ger oss en karta över vilken kapacitet till evolution som en tumör har redan när den upptäcks. Patienter med de två första varianterna går det överlag bra för, medan de två sista strategierna är förenade med risk för återfall, säger professor David Gisselsson Nord, som lett studien.

Om två av strategierna – konkurrens eller kaos – fanns i en tumör vid insjuknandet, innebar det en risk för återfall i sjukdomen på över 50 procent.
– Samma två strategier återfanns när vi analyserade återfallstumörer. Det verkar alltså som att vissa cancerceller redan från början är tränade till att på egen hand kunna skapa ett återfall. De barn som fått återfall i cancer hade oftast en tumör med starkt förändrad arvsmassa. Vi kan därför också dra slutsatsen att man inte ska använda den första tumören för att förutsäga målstyrd behandling vid ett återfall. Tumörens arvsmassa ändras i regel under tiden, säger David Gisselsson Nord.    

Nästa steg blir att kartlägga vilka mekanismer som från början driver fram de överlevnadsstrategier som cancern använder.
– Om vi visste mer om hur miljön i patientens vävnader driver cancerceller till att utvecklas borde vi också kunna påverka hur de ändras under behandling och kanske på så vis motverka återfall. Vi söker nu forskningsanslag för sådana studier och för att i en större studie värdera om de fyra strategierna verkligen kan användas i kliniken, säger David Gisselsson Nord.

FAKTA OM STRATEGIERNA 
Strategi 1: Tolerans. Nya kloner tillåts uppkomma lokalt i tumören, men de stannar på sin födelseplats. Forskarna kunde inte se att denna strategi ledde till återfall. Strategi 2: Samexistens. De nya klonerna växer tillsammans med de ursprungliga tumörcellerna, och blandas på så vis i tumören. Forskarna kunde inte se att denna strategi ledde till återfall. Strategi 3: Konkurrens. Här konkurrerar en ny klon ut den ursprungliga tumörcellen, för att helt på egen hand bygga upp delar av tumören. Forskarna såg att detta var förknippat med ökad risk för återfall. Strategi 4: Kaos. Nya kloner muterar intensivt så att en mängd olika celltyper föds på samma gång i en viss del av tumören. Den här varianten var också förknippad med ökad risk för återfall.

Samarbetsprojekt: Studien är ett nationellt samarbetsprojekt som letts av forskare vid Lunds universitet. Forskare från Karolinska institutet och Uppsala universitet har medverkat och tumörproverna kommer från Skånes universitetssjukhus och Karolinska sjukhuset

Källa: Lunds universitet.

 Publikation
”Four evolutionary trajectories underlie genetic intratumor variation in childhood cancer”
Nature Genetics, publiceras online 4 Maj, 2018. DOI: 10.1038/s41588-018-0131-y