Ny metod hjälper immunceller att angripa hjärntumörer

Glioblastom är en aggressiv hjärntumör som ännu saknar effektiv behandling. En anledning är tumörens förmåga att trycka ner eller helt undgå kroppens naturliga immunförsvar mot cancer. Immunterapi med så kallade checkpointhämmare syftar till att återaktivera kroppens immunsvar mot cancer men för att det ska bli effektivt krävs det att specifika immunceller, kända som mördar-T-celler, finns tillgängliga i tumören.

Blodkärlen i hjärntumörer är dysfunktionella och fungerar som en barriär, vilket hindrar mördar-T-cellerna från att nå tumören. Därför fungerar inte denna annars så effektiva typ av immunterapi på hjärntumörer.

In den nya studien har Uppsalaforskarna utvecklat en metod för att hjälpa mördar-T-celler att ta sig till tumören och döda cancercellerna. De utvecklade och använde en särskild virusvektor som fick blodkärlen att producera en faktor som kallas LIGHT. Behandlingen förändrade funktionen hos tumörens blodkärl så att de blev bättre på att låta mördar-T-celler passera från blodbanan in i tumören.

– Vi såg att tumörens blodkärl ändrade både form och funktion när vi använde AAV-LIGHT-vektorn som behandling i våra experimentella modeller av glioblastom. Virusvektorn gör att blodkärlen börjar producera LIGHT och då skräddarsys deras funktion till att föra in mördar-T-celler i tumören. Det skapar också en miljö kring blodkärlen som är välgörande för T-cellernas funktion, säger Anna Dimberg, professor vid Uppsala universitet, som har lett studien tillsammans med professor Magnus Essand.

Behandlingen med AAV-LIGHT ledde också till att ansamlingar av immunceller som kallas tertiära lymfoida strukturer (TLS) bildas i anslutning till hjärntumören. Sådana strukturer har tidigare kopplats till en ökad känslighet för immunterapi.

– Att TLS bildas då vi behandlar med AAV-LIGHT är spännande eftersom mycket tyder på att T-cellerna kan aktiveras mot tumörcellerna i dessa strukturer. Vi såg också att behandlingen gav en förlängd överlevnad eller till och med ledde till bot i våra experimentella modeller, säger forskaren Mohanraj Ramachandran som är studiens förstaförfattare tillsammans med doktoranderna Alessandra Vaccaro och Tiarne van de Walle.

Forskarna fann också att AAV-LIGHT-terapi förändrade kompositionen av immunceller i de tertiära lymfoida strukturerna till att framförallt innehålla T-celler.

 – Det var fascinerande att vi kunde påverka cellkompositionen i TLS med en fördel för T-celler, vilket verkar öka den terapeutiska förmågan. Det här är ny kunskap som skulle kunna användas för att förändra funktionen hos dessa strukturer i olika behandlingar, säger Alessandra Vaccaro.

Dessutom främjade den nya behandlingen en speciell population av stamcellslika mördar-T-celler, som lokaliserades både inom TLS och i specialiserade nischer som bildades runt blodkärlen i tumören.

– Vi var glada över att konstatera att AAV-LIGHT-behandling ökade närvaron av stamcellslika T-celler, eftersom de är kända för att öka effekten av immunterapi. Att hitta dem inom TLS och nischer påvisar vikten av samspelet mellan de olika effekterna som AAV-LIGHT ger upphov till, säger Tiarne van de Walle.

Forskarna vill nu utveckla terapin vidare för att pröva om AAV-LIGHT kan användas som ny behandling för patienter med glioblastom.

– Vi behöver förbättra virusvektorn ytterligare innan vi kan påbörja kliniska studier. Men våra resultat är mycket lovande och vi hoppas att detta ska kunna förbättra chanserna för patienter med glioblastom i framtiden, säger Magnus Essand.

Artikel: Ramachandran et al. (2023) Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma, Cancer Cell, DOI: 10.1016/j.ccell.2023.04.010.

Källa: Uppsala universitet.