Kunskapsstöd om könsaspekter på läkemedel kan förbättra läkemedelsanvändningen

Janusmed kön och genus

Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) nuvarande SKR och politiker efterfrågade mera kunskap om könsskillnader när det gäller läkemedelsanvändning redan omkring 2012.

Centrum för Genusmedicinvid Karolinska Institutet, och regionen (dåvarande landstinget ) erhöll via Karin Schenck-Gustafsson finansiering för att utveckla databasen Janusmed kön och genus. Den är numera en del av förskrivarstöd som är riktat till läkare och annan sjukvårdspersonal och finns tillgänglig via webbsidan Janusinfo [12]. Det finns även en engelsk version som rönt viss uppmärksamhet internationellt. Uppbyggnadsprocessen finns publicerad [13]. Kunskapsstödet innehåller framförallt information om biologiska könsaspekter gällande farmakokinetik, effekt och biverkningar, men även till viss del genusskillnader såsom läkemedelsanvändning och biverkningsrapportering. Våra analyser omfattar bara studier som inkluderat individer med de biologiska könen kvinna och man (flicka/pojke) då tillräckligt underlag för att analysera icke-binära könsidentiteter saknas. I dagsläget är närmare 400 vanligt förekommande läkemedel analyserade. Här följer några reflektioner och erfarenheter av vårt arbete.

Representation av båda könen behövs i studier

Sjukdomsprevalens kan variera mellan kvinnor och män, flickor och pojkar och åldersgrupper. Representationen av deltagare i kliniska studier är dock inte alltid proportionerlig till den drabbade population [14]. I tidigare hjärtinfarktstudier inkluderades endast patienter under 65 år. Eftersom kvinnor oftast är äldre då de drabbas av hjärtinfarkt så medförde detta att mest män inkluderades. Understuderade sjukdomar förekommer både hos kvinnor [15, 16] och män [12, 17-19] och kan skapa brist på data om behandlingseffekter hos bägge könen [20].

Få studier analyserar köns- och genusskillnader

Pivotala kliniska studier inkluderar sällan könsanalyser när det gäller effekt och biverkningar. Beräkning av antal kvinnor och män som måste ingå i en studie för att uppnå statistisk signifikans (power) saknas ofta. Vanligt är i stället att utföra könsanalyser post-hoc tillsammans med andra subgrupper såsom diabetes, ålder, etnicitet och socioekonomi. Vid genomgång av våra data saknas oftast könsanalys för de äldre läkemedlen jämfört med de nya där vi ser att detta görs i något högre utsträckning. Brist på adekvata MeSH-termer för publikationer med köns- och genusspecifika data försvårar litteratursökningen. Detta medför att den vedertagna evidensgraderingen [21] oftast inte är möjlig. Få studier har könsskillnader som primärutfall och vissa farmakokinetiska analyser är opublicerade vilket kan försvåra evidensgraderingen. Ibland behöver vi därför göra egna beräkningar av publicerade rådata. Vi har därför tagit fram en klassificering som tar hänsyn till kliniskt relevanta köns- och genusskillnader och baseras på funnen evidens.

Klassificeringen bygger på studietyp och hur välgjord studien är. En stor välgjord observationsstudie kan ha ett högre bevisvärde än en i övrigt väl genomförd klinisk prövning som saknar könsanalys. För 18 % av läkemedelssubstanserna finns betydelsefulla skillnader och för 23 % saknas data om könsskillnader. För drygt hälften av de analyserade läkemedlen har vi inte funnit några kliniskt relevanta köns- och genusskillnader. 

Substanser som bedömts ha kliniskt relevanta skillnader finns inom flera terapiområden, exempelvis: sitagliptin, empagliflozin, liraglutid, digoxin, warfarin, enalapril, olanzapin, metylfenidat, citalopram, zolpidem, karbamazepin, valproinsyra, levodopa, fluorouracil. Kunskapsunderlaget som ligger till grund för klassificeringen uppdateras löpande. Exempelvis ska digoxin ofta ges i lägre dos till kvinnor beroende på bland annat njurfunktionen och här är koncentrationsbestämning ett viktigt hjälpmedel i läkemedelsbehandlingen. Vidare kan ACE-hämmare såsom enalapril och ramipril ge mera hosta hos kvinnor än män vilket i dessa fall kan föranleda byte till angiotensinreceptorblockerare. Citaloprams QT-förlängande effekt kan resultera i fler kammartakykardier av typ Torsade de Pointes hos kvinnor eftersom de från början generellt sett har längre QT-tid. Dessutom kan kvinnor behöva en lägre dos av levodopa eftersom de har en högre risk för dyskinesier. 

Farmakokinetiska könsskillnader kan vara kliniskt betydelsefulla

Läkemedelsupptag, nedbrytning och utsöndring (framförallt för njurutsöndrande läkemedel såsom digoxin, pregabalin, ganciklovir), kan skilja sig mellan könen med klinisk betydelse. Vanligtvis återfinns ”små” farmakokinetiska studier med könsuppdelade data, men för äldre substanser saknas publicerade farmakokinetikstudier. De flesta farmakokinetiska studier använder viktkorrektion, men vid förskrivning av läkemedel används mest standarddoser. Just viktjusterade doser kan ju förklara farmakokinetiska skillnader mellan kvinnor och män. Grundläggande farmakodynamiska skillnader mellan könen har konstaterats [22], till exempel svar på vissa inflammatoriskt modifierande antikroppar, receptorkänslighet [23, 24] och koncentration effekt-samband [25, 26]. För dessa är dock den kliniska relevansen i många fall oklar.

Fertilitet påverkar läkemedelsanvändning

Läkemedels effekt och nedbrytning kan påverkas av könshormoner hos kvinnor under menstruationscykel, graviditet och i samband med menopaus [27]. Till exempel kan östrogen påverka plasmanivåerna av angiotensin II men hur hormoners påverkan ska hanteras rent praktiskt är oklart. Tät monitorering och dosjustering av lamotrigin och topiramat krävs under graviditet på grund av sjunkande plasmanivåer vilket i sin tur kan leda till EP-anfall [28].

Karbamazepin och fenytoin kan påverka de kroppsegna könshormonnivåerna negativt hos både män och kvinnor resulterande i effekter på sexuell hälsa och menstruation [29]. Vissa läkemedel (karbamazepin, ritonavir) kan minska plasmanivåerna av syntetiska hormoner (östrogener, progesteroner) [30]. Cancerläkemedel som kapecitabin och fluorouracil kan påverka könscellerna hos kvinnor och män och därför är det nödvändigt med effektiva preventivmedel under behandling och en tid därefter [31, 32].

Kön och genus påverkar förekomst av biverkningar

Biverkningsförekomst och -rapportering är vanligare hos kvinnor [33-38]. Detta kan bero på att fler kvinnor använder receptläkemedel [39], att polyfarmaci är vanligare hos kvinnor [40] samt att kvinnor rapporterar fler biverkningar, i synnerhet typ A. Polyfarmaci har antagits vara en vanlig orsak till läkemedelsinteraktioner framförallt hos äldre kvinnor [45]. De förutsägbara typ A-biverkningarna är dos/koncentrationsberoende. Den högre förekomsten av dessa hos kvinnor kan bero på lägre vikt och lägre renal utsöndring ledande till för hög dosexponering [46, 47]. Även de oväntade typ B biverkningarna är vanligare hos kvinnor sannolikt på grund av starkare immunoreaktivitet och påverkan av könshormoner.

Hjärt-kärl biverkningar hos kvinnor leder oftare till indragning av läkemedel som följd [12,48-52]. Vid behandling med läkemedel som förlänger QT-tiden är risken att drabbas av Torsade de Pointe kammartakykardi ökad hos kvinnor jämfört med män. Testosteron förkortar QT-tiden vilket kan utgöra ett skydd för män mot denna typ av biverkan.

Statininducerad myopati har ansetts vara vanligare hos kvinnor. Dock visade en stor metaanalys [53] att män oftare fick måttlig/svår myopati och kvinnor oftare lindrigare symtom av de lipofila statinerna simvastatin och atorvastatin. Inga könsskillnader i risken för myopati sågs för de hydrofila statinerna rosuvastatin och pravastatin. Kartläggning och analys av könsspecifika biverkningar försvåras av att det saknas könsuppdelad statistik vilket kan leda till att tidiga signaler om könsspecifika biverkningar uteblir.

Slutsatser

Betydelsen av kön och genus inom medicinen har uppmärksammats inom forskning, akademin och media. Trots detta är kunskapsområdet eftersatt. Kön och genus är viktiga faktorer att ta hänsyn till för att få en bättre läkemedelsbehandling och -användning. Vi har i databasen Janusmed kön och genus samlat viktig kunskap om köns- och genusaspekter för läkemedel. För 23% av läkemedelssubstanserna finns inga könsanalyser alls och i 18 % har vi funnit viktiga könsskillnader. Vårt arbete visar på behov av denna typ av kunskap är ett komplement till andra aspekter som bör beaktas vid individualiserad läkemedelsbehandling i strävan efter att våra patienter ska få rätt läkemedel i rätt dos och på rätt indikation.

Tack till professor Mia von Euler, Med Dr Desirée Loikas samt flertalet apotekare och läkare har arbetat med textinnehållet i kunskapsstödet. Tack för stöd från olika SKR, Regionen, läkemedelskommittén och LOK liksom FDA och MPA.

Karin Schenck-Gustafsson, senior professor, kardiolog, grundare och ordförande, Centrum för genusmedicin, ME Kardiologi, Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset.

Linnéa Karlsson Lind, med dr, leg apotekare, Hälso- och sjukvårdsförvaltningen, Region Stockholm.

Diana Rydberg, med dr, överläkare, Institutionen för Medicin, Solna, Klinisk epidemiologi, Karolinska Institutet, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset.

Referenser kan skickas på begäran från redaktionen.

tord@medicinskaccess.se